HLA-B27 náš osud?

Autoimunita je jev, při němž imunitní systém rozpoznává vlastní antigeny a v důsledku aktivace imunokompetentních buněk se rozvíjí proces vedoucí ke vzniku choroby. Tímto mechanismem vzniká více než 40 chorob. Jsou to například inzulin-dependentní diabetes mellitus (IMDM), revmatoidní artritida (RA), roztroušená skleróza (MS), systémový lupus erythematodes (SLE), a také Ankylozující spondylitida (AS) - Bechtěrevova chroba.

Předpokládá se, že autoimunitní onemocnění postihují více než 5 % obyvatelstva. Dřívější studie poukazovaly na spojení různého stupně mezi nemocemi a HLA antigeny 1. třídy, s vývojem novějších a přesnějších metodik se však prokázal větší význam spojení nemocí s HLA antigeny 2. třídy. Studium závislostí mezi HLA a chorobami a přesná definice genetických faktorů pomáhá určit populaci s vyšším rizikem vzniku a rozvoje určité choroby, a také přispívá k pochopení mechanizmu jejího vzniku. Významný krok k vysvětlení mechanizmu závislostí HLA s nemocemi byl objev základní funkce HLA molekul - předkládat peptidové fragmenty různých intra- a extra- celulárních antigenů imunitnímu systému (T buňkám). V tomto smyslu fungují HLA antigeny jako „restrikční elementy“, které imunitní systém (T buňky) „vidí“ spolu s fragmenty cizích i vlastních antigenů. Tento jev, známý jako MHC (major histocompatibility complex) restrikce, určuje základní charakteristiku imunitní reakce (Th1 nebo Th2) vůči všem antigenům. Nejste-li čtivý, zvídavý typ přeskočte rovnou na povídání o Bechtěrevově chorobě.

Antigeny HLA jsou kódovány skupinou genů, která patří k hlavnímu komplexu tkáňové slučitelnosti (major histocompatibility complex - MHC). HLA se nachází na krátkém raménku šestého chromozomu a představuje nejlépe prostudovaný úsek genů v lidském genomu. Existuje šest hlavních HLA lokusů (A, B, C, DR, DQ a DP) a geny v těchto lokusech kódují HLA antigeny, což jsou glykoproteiny se shodnou strukturou, ale liší se v sekvenci aminokyselin. HLA antigeny jsou podle struktury, buněčné exprese a funkce rozděleny na dvě hlavní skupiny - 1. a 2. třídu. Antigeny 1. třídy (HLA-A, -B, -C) se vyskytují na všech jaderných buňkách, zatímco antigeny 2. třídy (HLA-DR, -DQ a -DP) jsou exprimovány jen na antigen-prezentujících buňkách (makrofágy, B-buňky, dendritické buňky, aktivované T buňky a epiteliální buňky v thymu), a s tím jsou spojeny i jejich důležité funkce v imunitní odpovědi.

Geny kódující HLA jsou velmi variabilní (polymorfní), vlastně nejrozmanitější v lidském genomu. Různé varianty genů, kódující jednotlivé HLA antigeny, se nazývají alely. Existuje více než 250 alelních variant HLA-B, 120 alel HLA-A a více než 200 alelních variant genu HLA-DRB1. Každý antigen má číslo, ne vždy v logickém pořadí, například A1, A2, A3, A10 atd. Geny se označují písmeny z latinské abecedy - např. HLA-DRB, HLA-DQA a polypeptidové řetězce, které jsou jimi kódovány řeckými symboly například HLA-DRb, HLA-DQa. HLA antigeny mají dva polypeptidové řetězce - a, b, tj. každý antigen je kódován dvěma geny. Antigeny 1. třídy se skládají z polymorfního a řetězce a nepolymorfního b2-mikroglobulinu (gen b2-mikroglobulinu se nachází mimo HLA oblast). Oba řetězce antigenů 2. třídy (a, b) jsou kódovány geny, nacházející se v HLA regionu. Sérologická typizace určuje antigeny pomocí typizačních sér na povrchu lymfocytů, např. HLA-A2, nebo HLA-B44. Typizace DNA metodikou určuje alely (varianty genů), které definují daný antigen (sérologickou specificitu). Pokud za názvem lokusu následuje hvězdička (*), znamená to, že HLA typizace byla provedena DNA metodikou.

Geny HLA se dědí jako celá sada, neboli haplotyp. Protože každý jedinec má dvě sady chromozomů, jedna sada pochází od matky a druhá - od otce. HLA alely mají kodominantní expresi, to znamená, že není-li přítomna genetická porucha, dochází vždycky k expresi obou alel. Vyhodnocení vlivu jednotlivých HLA alel ke zvýšení rizika onemocnění ztěžuje fakt, že HLA geny jsou ve vazebné nerovnováze (linkage disequilibrium). To znamená, že se určité kombinace alel dědí často společně (jako haplotyp) a mají nízkou frekvenci rekombinace. V takových případech vzniká otázka, zda je určitá nemoc spojená s danou alelou, například DR4, nebo s úzce s ní spojenou alelou DQ8 (v případě revmatoidní artritidy). Dále je často nutné rozlišovat mezi HLA-asociovaným rizikem získat určité onemocnění a HLA-spojenou senzitivitou k progresi patologického procesu. Je možné vyčíslit absolutní a relativní riziko vzniku určitého onemocnění. Relativní riziko ukazuje, kolikrát častěji vzniká nemoc u jedinců s „rizikovou“ alelou, ve srovnání s jedinci bez této alely. Absolutní riziko je pravděpodobnost, že se u určitého jedince, který má rizikovou alelu (alely), vyvine daná nemoc. Stupeň klinické exprese určitého genu charakterizuje termín penetrace. V případě, kdy se exprese genu běžně projevuje jako klinická nemoc a jedinec, který má mutantní gen není sám nemocný, gen je „nonpenetrantní“. Pokud je gen popisován jako 90 % penetrantní, znamená to, že je 90% pravděpodobnost, že jedinec, který má tuto alelu, bude nemocný.

I přes velký rozvoj studia závislosti mezi HLA a autoimunitními nemocemi v posledních letech není zatím u žádné z těchto chorob tento mechanizmus úplně vysvětlen. Léčba autoimunitních nemocí pomocí blokujících peptidů, které se vážou na rizikové HLA-DR nebo HLA-DQ antigeny, a tím narušují aktivaci autoreaktivních T buněčných klonů, se zdá být podle některých autorů reálná. Některé blokující peptidy byly již úspěšně testovány na zvířecích modelech MS a IDDM. Jiné směry výzkumu vedou ke specifické inhibici prezentace autoantigenů pomocí látek, které jsou odolnější k degradaci než peptidy (peptidomimetika) nebo k vývoji nové generace specificky účinkujících protizánětlivých léků. Je jisté, že výzkum v této oblasti v blízké budoucnosti povede k výraznému pokroku v objasnění původu, příčin a vývoje autoimunitních onemocnění, a také v jejich léčbě.